INSULINA

HISTORIA DE LA INSULINA

El término Insulina, derivado de Insula = Isla (por los islotes de Langerhans donde se secreta esta hormona), fue acuñado por primera vez en el 1907, por de Meyer,  en un estudio publicado en los Archivos Internacionales de Fisiología.

Schafer, en el libro sobre las glándulas endócrinas publicado desde 1916 en Londres, menciona el mismo vocablo.

A comienzos del siglo pasado se sospechaba que el páncreas segregaba una sustancia que vertida en la sangre controlaba el metabolismo de la glucosa y que una insuficiencia de esa sustancia ocasionaba la diabetes. 

Frederick Grant Banting comenzó a interesarse sobre la fisiología del páncreas a partir de un artículo sobre el páncreas que apareció en la revista Surgery, Gynecology and Obstetric. El artículo se refería a las experiencias del Doctor Baron, el cual había observado que tras ligar el conducto pancreático que desemboca en el duodeno, una porción del páncreas se atrofiaba en 6-8 semanas. Esto sucedía porque la tripsina producida por el páncreas digería la propia víscera.

Banting pensó que si ligaba el conducto pancreático y esperaba el tiempo conveniente se podía anular la porción pancreática que producía la tripsina y así conseguir un extracto de glándula pancreática puro, no inactivado por la tripsina.
La manera de lograrlo era atrofiar el páncreas sin que se dañen los islotes productores de insulina, para ello debería anudar los conductos que llevan el jugo pancreático al intestino.

Los análisis comenzaron el 19 de mayo de 1921 con Macleod como supervisor y Charles Best como asistente. La idea se la expuso a John Macleod, de la Universidad de Toronto, el cual puso a disposición de Banting un pequeño laboratorio, diez perros para investigar y un ayudante, Charles Herbert Best, que en aquella época era estudiante de primer curso de Medicina.

Los investigadores ligaron los conductos pancreáticos de los perros y esperaron el tiempo estipulado, tras el cual extrajeron la porción de páncreas atrofiado y, después de picarlo y macerarlo, consiguieron unas gotas de jugo pancreático. Posteriormente extirparon el resto del páncreas, con lo cual los perros estaban condenados a morir por hiperglucemia. Estando el animal moribundo inyectaron el jugo obtenido por vía intravenosa, observando que los niveles de glucemia disminuían: habían obtenido la insulina.
El primer problema que encontraron fue que por perro sacrificado sólo se obtenían una gota de la sustancia, cantidad insuficiente para tratar a una persona diabética. Obtuvieron mayores cantidades de insulina en páncreas de fetos de vaca, pero aun así era demasiado cara la obtención del fármaco.

Tras numerosos fracasos, el 3 de agosto de 1921 se obtuvieron los primeros resultados cuando se logró preparar un extracto a partir del páncreas atrofiado de un perro. El compuesto fue administrado a otro perro con diabetes y se dejó a un tercero sin tratamiento. Cuatro días después este animal murió, mientras que el que recibió el extracto vivió tres meses y sólo murió cuando no había más compuesto disponible.

Macleod contactó con el químico Bert Collip, que consiguió una sustancia segura. El 11 de enero de 1922, después de experimentar los efectos de la insulina en sus propios organismos, inyectaron la insulina por primera vez en un paciente humano: un niño diabético de 14 años,  con sólo 29 kilos de peso, llamado Leonard Thompson, recibió la insulina preparada por Banting y Best.

Sin embargo, la prueba inicial falló pues el nivel de glucosa en la sangre del joven bajó levemente.
En junio de ese mismo año se alcanzó el objetivo. Una segunda serie de inyecciones "purificadas" y preparadas en esa ocasión por el profesor bioquímico de Edmonton, James B. Collip, lograron que la glucosa en sangre del niño descendiera a un nivel normal y comenzara a subir de peso. Por primera vez se lograba reemplazar plenamente la función impedida en la diabetes,  el paciente murió 13 años después, como causa de una bronconeumonía, observándose en su autopsia avanzadas complicaciones diabéticas.
Un año más tarde, los investigadores Banting y Macleod recibían el Premio Nobel en Medicina y Fisiología, con gran disgusto de Banting que siempre consideró que era su ayudante Charles Best el comerecedor del premio y no Macleod.

Finalmente la historia ha puesto las cosas en su lugar y hoy día, cuando se habla del descubrimiento de la insulina, se habla de Banting y Best.

A fines de 1923, la insulina -a la que se llamó "vida en un frasco"- era producida comercialmente y usada en forma segura en el tratamiento de la diabetes en la mayoría de los países occidentales.
En España, el doctor Rossend Carrasco (1922), emprende la tarea de la obtención de la insulina a través de la extirpación del páncreas de los cerdos sacrificados en el matadero municipal de Barcelona. De esta forma, consiguen tratar a Francisco Pons, de 20 años, que fue el primer diabético en toda Europa tratado con insulina. Esta primera insulina obtenida de animales generaba peligrosas hipoglucemias y grandes reacciones locales, debido en gran medida a sus impurezas. Hasta 1923 no se extendió en uso de la insulina en Europa.

En 1926 Jacob Abel logró la síntesis de la Insulina, hallazgo que dio a conocer en los Proceedings of The National Academy of Sciences, de Washington, con el título de Crystaline Insuline.

 H.C. Hagedorn produce la insulina de depósito, en 1935.

Con frecuencia, en el tratamiento de la diabetes mellitus, que está causada por una deficiencia en la producción de insulina o por la inhibición de su acción sobre las células, la insulina se combina con protamina para prolongar el periodo de absorción de la hormona. La insulina cristalizada procedente del páncreas contiene cinc, que también prolonga el periodo de absorción. Una preparación conocida como insulina-cinc-protamina prolonga aún más la acción de la hormona.

En 1954, se produce otro Hito en la historia de la insulina. Fue nada más ni nada menos, que la dilucidación de su estructura, proeza realizada en por Frederick Sanger y sus colaboradores de la Universidad de Cambridge. Sanger estaba interesado por la estructura de las proteínas, eligiendo la insulina por ser una de las pocas que podía ser conseguida en estado razonablemente puro, por conocerse ya su composición química y peso molecular y porque la actividad de la misma debía estar ligada a algún componente estructural. 

El trabajo realizado por Sanger consistió en dilucidar no solo la estructura total de la molécula de insulina, sino también el orden en el que se alinean las distintas subunidades de aminoácidos. Esta secuencia es crucial: un solo cambio en la posición de un aminoácido dentro de la molécula puede hacer cambiar la funcionalidad de la proteína. 

Para conseguir esto, Sanger utilizó el método tradicional empleado por los químicos para estudiar las grandes moléculas: romperlas en fragmentos y colocarlas nuevamente juntas como las piezas de un rompecabezas. La rotura completa de la molécula sirve para identificar los aminoácidos, pero no dice nada acerca de cómo están ordenados.  Sanger utilizó tres herramientas para conseguir armar el rompecabezas: la utilización de un marcador especial que se une a los grupos NH2 libres, la hidrólisis fraccionada y la cromatografía en capa fina. El marcador empleado por Sanger fue el DNP (dinitrofenol) que se une al NH2 terminal y resiste la hidrólisis. De esta manera, fraccionando la molécula de insulina en diferentes péptidos,  marcando estos con DNP y produciendo la hidrólisis, fraccionado, y total de estos péptidos para identificar los aminoácidos  En primer lugar, Sanger consiguió fraccionar la molécula de insulina en sus dos cadenas. Para ello, aprovechó el hecho de que los puentes disulfuro entre las mismas se pueden romper selectivamente por oxidación con acido perfórmico.  Después Sanger separó ambas cadenas por electroforesis. Demostró que una cadena se iniciaba con glicocola, mientras que la segunda se iniciaba por fenilalanina.  Sanger se concentró inicialmente sobre la cadena de glicocola. Sometiendo la cadena a hidrólisis parcial, marcando los fragmentos peptídicos con DNP, separando los mismos y analizándolos en busca de secuencias iguales en los diferentes fragmentos, Sanger y sus ayudantes demostraron que la secuencia inicial de la cadena de glicocola era: glicocola-isoleucina-valina-ácido glutámico-ácido glutámico Procediendo de esta manera, Sanger llegó a conocer la secuencia completa de la cadena de glicocola. La cadena de fenilalanina, con 30 aminoácidos era, con gran diferencia, el polipéptido más complejo cuyo análisis se había intentado jamás. Sanger abordó el problema empleando la misma técnica que la utilizada para la cadena de glicocola, pero además, empleó enzimas proteolíticas que cortan los polipéptidos de forma selectiva. En un año de trabajo, Sanger consiguió identificar y situar los aminoácidos de la cadena de fenilalanina. Tampoco fue fácil averiguar cómo se situaban los puentes disulfuro entre las dos cadenas. Sin embargo, Sanger y sus colaboradores encontraron la forma de hidrolizar las cadenas manteniendo intactos estos puentes. El análisis de los aminoácidos unidos los puentes permitió, en último término llegar a la estructura de la insulina. Por esta magnífica proeza, Sanger recibió el premio Nobel de medicina en 1955

Recién en 1967, se logró descubrir que la insulina se excreta y se almacena como proinsulina, inactiva, que se escinde a insulina activa con sus cadenas y a un resto llamado péptido C.

Eva Saxlfue una mujer judía nacida en 1921 en Checoslovaquia, que se vio obligada a emigrar a China cuando los nazis ocuparon su Praga natal en 1940.

Eva y su marido Víctor (en la foto) tuvieron la fortuna de zarpar en el último barco de refugiados que pudo cruzar el canal de Suez al comienzo de la Segunda Guerra Mundial. Aquel barco le llevó al gueto judío de Shangai, en China, donde a Eva le esperaba una penosa situación que comenzó cuando se le diagnosticó diabetes de tipo 1.

Como digo, poco después de su llegada a China a Eva se le comunicó que tendría que inyectarse insulina regularmente para tratarse de su enfermedad. Pero en un trágico giro de la guerra, los japoneses (que ocupaban Shanghai en aquel tiempo) cerraron todas las farmacias de la ciudad, por lo que para obtener insulina había que recurrir al mercado negro.

En aquellas circunstancias, la sustancia que nuestra protagonista necesitaba para sobrevivir no solo era escasa y cara, sino que además era peligrosa, ya que en muchas ocasiones estaba contaminada y provocaba la muerte a quien se la inyectaba.

Pero una decidida Eva Saxl, que se resistía a aceptar su terrible destino, decidió que si quería sobrevivir tendría que hacer algo extraordinario: fabricar su propia insulina.
Pero Eva no era médica o científica, sino un brillante lingüista. ¿Cómo lo hizo entonces?

De algún modo, la joven de Praga consiguió una copia del libro “Medicina Interna” del Dr. Beckman, en el que el autor describía los métodos seguidos en 1921 por los doctores Frederick Banting y Charles Best para extraer, por primera vez, insulina del páncreas de perros, terneros y vacas. Además, convenció a un amable farmacéutico chino de que le permitiese usar su pequeño laboratorio.

Pero todo aquello no bastaba, además del laboratorio y los conocimientos médicos, Eva necesitaba dinero para poder comprar páncreas de bufalos de agua (los únicos que podía adquirir en Shanghai) así que nuestra irreductible heroína se vio obligada a vender medias que ella misma tejía.

Necesitó casi un año de duro trabajo para obtener insulina, una sustancia amarronada que probó en conejos durante todo ese tiempo. Pero llegó el momento que tanto temía, la insulina convencional que hasta aquel momento había obtenido en el mercado negro estaba a punto de agotarse. Eva se vio forzada a probar en su propio cuerpo la sustancia que fabricaba en aquel pequeño laboratorio.

Afortunadamente las pruebas fueron un éxito, aquella insulina “tintada” simplemente funcionaba.

Lejos de contentarse con haber salvado su propia vida, Eva continuó trabajando para suministrar insulina a más de 200 diabéticos en Shanghai, incluyendo a dos niños hospitalizados que se encontraban en coma por diabetes. Todos ellos lograron sobrevivir entre 1941 y 1945 gracias a aquella insulina de búfalo que tantos sudores había costado.

Eva, una mujer de enorme generosidad, jamás cobró nada a los enfermos por su insulina, simplemente pedía a quien la requería que hiciera alguna donación al propietario chino del laboratorio.

Cuando acabó la guerra, Eva emigró a los Estados Unidos, donde se dedicó a dar conferencias gratuitas a niños y organizaciones de diabéticos. Se convirtió en toda una celebridad y llegó a viajar por todo el mundo con el apoyo de la Asociación Estadounidense para la Diabetes.

En 1968 se trasladó a Chile para poder vivir cerca de su hermano. Allí continuó dando conferencias gratuitas para la Fundación Juvenil de Diabéticos de Chile hasta el momento de su muerte, en el año 2002.

Como último dato curioso surgió la cuestión de internacionalizar el nombre de la hormona del páncreas. Lilly le dio el nombre de Insulin, insulina en español, como se la conoce desde septiembre de 1923, abandonando todo el mundo el primitivo nombre de isletin. Desde estas fechas tanto los métodos de conseguir la insulina como el tratamiento de la diabetes han avanzado y han llegado a unos niveles que seguramente nadie se imaginaba. La vida de la persona con diabetes hoy en día puede ser y de hecho es, perfectamente normal, con una calidad de vida igual a la de las personas sin diabetes, pero esto forma parte de una historia mucho más reciente.
INSULINOTERAPIA

El uso de insulina se iniciara dependiendo de varios factores como el tipo de diabetes,   la severidad, el estado fisiológico del paciente, su grado de cultura, cooperación, edad, presencia de otras complicaciones y riesgos.

Indicaciones

1.- Diabéticos insulino dependientes

2.- En todas las situaciones de emergencia o complicaciones agudas:

·         Cetoacidosis

·         Coma hiperosmolar

·         Acidosis láctica

·         Infecciones

·         Traumas

·         Cirugía

3.- Diabéticos no insulino dependientes que no obtengan buen control de los niveles de glicemias y HbA1c con máxima dosis de hipoglicemiantes orales.

4.- Todas las diabéticas embarazadas.

5.- Pacientes con contraindicaciones para el uso de hipoglucemiantes orales.

Se debe considerar que los requerimientos de insulina son absolutamente individuales y variables, tanto de un diabético a otro, como en el mismo sujeto en el curso de la evolución.

La experiencia personal del médico, características del paciente o costos relativos, deben ser la base en la elección del tipo de insulina y esquema terapéutico, ya que no hay suficiente evidencia en este campo.

En el caso de pacientes enflaquecidos, suspender los hipoglicemiantes orales e iniciar insulinoterapia exclusiva.

Las personas que no logran las metas de control serán referidos a evaluación por especialista, quien continuará a cargo del paciente y decidirá el uso de esquemas de insulinoterapia más complejos.

El médico debe explicarle al paciente que usa insulina la necesidad de autoinyectarse y hacerlo en forma adecuada y rotatoria, para evitar la lipotrofia o lipodistrofia que resulta de inyectarse siempre en la misma zona

Complicaciones del tratamiento insulínico

La principal complicación es la hipoglicemia. Tanto los profesionales de la salud como las personas que usan insulina deben estar consientes del riesgo de hipoglicemia y estar atentos a esta eventualidad.

Puede presentarse lipodistrofia, alergia o resistencia insulínica (por infecciones, fármacos, genéticas, inmunes), aunque con muy baja frecuencia.

TIPOS DE INSULINA Y PERIODO DE ACCION

	TIPO	MARCA	EFECTOS
			COMIENZO	MAXIMO	DURACION
R A P I D A	Insulina Glulisina	Apidra	15 min	55 min	1,5-5
	Insulina Lispro	Humalog	15 min	0,5-1,2	2-5
	Normal (Soluble o Regular)	Humulina regular Actrapid HM	0,5 0,5	1-3 1-3	5-7 8
	Insulina Aspart	Novorapid	0,10-0,20	1-3	3-5
I N T E R M E D I A	Insulina Lispro Protamina (NPL)	Humalog basal	1-2	4-8	18-24
	Insulina NPH (Isofanica)	Humulina NPH Insulatard	1 1,5	2-8 4-12	18-20 24
L E N T A	Insulina Detemir	Levemir	En 1 o 2 dosis diarias, estabilización en 2-3 dosis	No. Meseta 6-8 h	24 en función de la dosis
	Insulina Glargina	Lantus	En 1 dosis diaria, estabilización 2-4 días	No. Meseta 5-18 h	18-24

INSULINAS BIFASICAS

Marcas	Tipo	% Insulina rápida	% Insulina intermedia	Comienzo efecto (h)	Periodo de efecto máximo (h)	Duración total (h)
Humulina	30:70	30	70	0,5	1-8	14
Humalog	25	25	75	0,25	0,5-1,2	15
	50	50	50	0,25	0,5-1,2	15
Mixtard	30	30	70	0,5	2-8	24
	30 Innolet	30	70	0,5	2-8	24
Novomix	30:70	30	70	0,15-0,3	2-8	24
	50:50	50	50	0,10	1-4	14-24
	70:30	70	30	0,10	1-4	14-24